诺奖颁给知冷热、感疼痛机制,我们找到两位与其有故事的学者谈了谈

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  原标题:诺贝尔奖颁给“知冷热、感疼痛”机制,我们找到两位与它们“有故事”的学者谈了谈

  ◎ 科技日报记者 张佳星

  “我每年讲课讲到他们都会说他们早晚要得诺奖。” 一接通电话,清华大学生命科学院教授杨茂君就告诉科技日报记者,诺奖颁给他们实至名归。10月4日,2021年诺贝尔生理学或医学奖颁给大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安,以表彰他们在人类感知疼痛和温度机制方面的突出贡献。

  可能有人会在心里嘀咕“这位教授等人家获奖了才说,是不是马后炮。”别急,先来看一篇学术论文。相关报道显示:清华大学杨茂君与合作者成功解析了机械力敏感非选择性阳离子通道蛋白Piezo的三维结构,研究成果2015发表于世界顶级期刊《自然》杂志,这是首个Piezo蛋白的结构解析。诺奖得主阿登·帕塔普蒂安在人类几百个细胞膜表面蛋白基因中找到了压力感应基因,并发现了它编码的离子通道蛋白Piezo。

  这一发现结束了人类对于“触觉究竟是怎么来的”的认知蒙昧状态,阿登·帕塔普蒂安的发现引领了后续大量的相关研究。与阿登·帕塔普蒂安一样,大卫·朱利叶斯的研究回答了人体怎样感觉到热与冷,是什么信号传递给了神经系统,让大脑知道。探究人体之谜,是生命科学的使命。诺贝尔奖得主们作为开拓者,开拓出一片新知领地,孜孜求索的科学家们持续跟进、丰富研究,共同揭开人体的未解之谜。今天,科技日报记者联系了两位进行过该领域探索的科学家,从蛋白解析和合成生物学应用的角度谈谈诺奖成果的巨大影响力。追踪诺奖,最大的收获是培养了一名勇挑重担的学生作为从事结构生物学研究的科学家,杨茂君团队持续跟踪生命体内的蛋白质,想尽办法获得蛋白,进行解析。人体内的蛋白有很多,哪些才是值得花大力气解析的呢?或者,问得更直白一些:如何才能解析一种能够获得诺贝尔奖的蛋白结构?

  “诺贝尔奖一直是奔着生命最本质的东西去的。”杨茂君说,例如,1988年的诺贝尔化学奖已经颁给了捕光复合物,而今年得奖的是味觉和触觉相关的,未来听觉和人类意识产生的机制也应该会获奖。

  凭着对诺奖追踪生命本质的判断,很多团队开始对这两种诺奖级别的新发现的机制(TRP、Piezo)发力。杨茂君回忆,他们团队最先做的是TRP离子通道,但后来被其他团队超越了。

  “2012年,我们实验室的盖景鹏同学(今年刚刚加入上海科技大学建立独立实验室)就克隆了二十几种TRP离子通道,分别表达、纯化、长晶体(注:晶体衍射法解析蛋白结构需要先获得足够的蛋白质晶体),却没有一个长出晶体。”杨茂君说,结果另一个研究团队用单颗粒冷冻电镜解析了出来。

  “在他们文章出来第二天我们就把这些课题全部停掉了,转头重点做Piezo。”杨茂君说,做研究不能跟跑,而是要做别人做不了的。“Piezo很难做,因为能感受压力信号,所以摇瓶培养行不通,会让细胞一直感受到力,活不下来。”杨茂君说,但是盖景鹏这个学生肯吃苦,又肯想办法,愣是在平板上培养细胞,收获了足够量的蛋白用于冷冻电镜解析。

  上千盘培养皿上培养的细胞,只收获到很少量的Piezo蛋白,这也是为什么这一蛋白在发现很久后,迟迟无法破解结构的原因之一。一个很明显的例子是,杨茂君实验室在2015首次发表了Piezo1结构的3-4年后,其他研究组才用他们开发出来的研究方法纯化得到蛋白,并将其分辨率提高到原子分辨率水平,发表多篇顶级论文。

  在采访过程中,他一再表示,很多研究之所以能够有成果,是由于研究者肯踏踏实实坐下来,从微末做起、不辞辛苦,最终为人类的认知范围开疆拓土。追踪诺奖,合成生物学又多了两柄利器“如果能在细胞里面表达这个压力感受器,就可以做一个超声控制系统。”合成生物学者、华东师范大学生命学院、上海市调控生物学重点实验室研究员叶海峰告诉科技日报记者,Piezo蛋白作为元器件构建系统,只需超声波远程控制,就能够实现无痕操控细胞。为了实现Piezo蛋白的“超能力”,叶海峰7年前就开始尝试。“7年前,我获得了Piezo蛋白的元件。”叶海峰说,超声控制有着明显的优点,比感光元件能够更深入地进入生命体,可操控性更强。但研究也遇到了困难。当时Piezo蛋白结构和具体工作机理并不太明确,要利用Piezo设计一个超声波控制开关系统是一个巨大挑战。叶海峰说,设计达到了一些效果,但没有达到技术指标要求。未来,可能需要辅助系统实现超声控制开关。

  TRP蛋白的合成生物学利用则要顺利很多。2019年8月《自然·医学》刊载了叶海峰和合作团队的研究成果。通过对TRP蛋白相关元件的设计,团队实现了利用薄荷醇对糖尿病给药实现控制。

  “利用细胞表面的离子通道来控制开与关,通道开,离子进入,就能启动人工设计的胰岛素表达系统,在需要的时候产生胰岛素,不需要时关闭。”叶海峰说,基础研究对于生命机制的解析为合成生物学提供了很多控制生命活动的“利器”。

  “Piezo蛋白的元件现在还在我实验室的冰箱里,进一步研究将有希望通过蛋白定向进化技术筛选获得一个对力灵敏的突变版蛋白。”叶海峰说,还有很多工作要做,高灵敏的力感受器将为设计高效的超声控制系统奠定基础,这些生命机制值得探索和更好的利用。

  来源:科技日报


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