▎药明康德内容团队编辑

  据马里兰大学医学院报道,上周五,全球首次猪心脏移植人体的手术在巴尔的摩医院进行。目前,猪心脏在患者体内正常运行,且没有出现排斥反应。

  最后的希望       

  此次接受猪心脏移植的是一位名为David Bennett的57岁男子。对于患有严重心脏病但无法进入心脏移植等候名单,只能依靠“人工肺”(体外膜肺氧合,ECMO)维持生命的Bennett来说,这场前所未有的手术是挽救他生命的最后机会。

  “要么死,要么做这场移植手术。我想活下去,这是我最后的选择。”手术前一天,Bennett这样说。

  经过这场耗时7小时的手术,一颗经过基因编辑的猪心脏替换了Bennett那颗早已不堪重负的心脏。截至目前,这颗猪心脏仍在Bennett体内正常运行,并且没有立即出现排斥反应。现在Bennett已经可以自主呼吸,但为了维持这颗新心脏正常跳动,Bennett依然需要依靠“人工肺”的辅助。

  此次手术使用的猪器官来自美国的再生医学公司Revivicor。这只供体猪的基因组中,共有10处基因修饰:研究者敲除了3个会迅速引起器官排斥的基因;添加了6个来自人类基因组,用于提升猪心脏对人体免疫系统的耐受性;此外,还敲除了一个调控生长的基因,从而避免猪心脏在植入人体后继续长大。

  根据Revivicor公司的官网介绍,目前其用于移植的猪心脏尚处于临床前阶段。但由于这款实验性疗法成为挽救Bennett生命的唯一希望,治疗团队申请了这项猪心脏移植手术的紧急使用授权。元旦前夕,FDA通过扩展应用(expanded access)途径批准了这项申请,最终促成了“全球首例”手术的提早问世。此外,治疗团队此次同样使用了实验性的抗排斥新药。

  报道指出,这次器官移植首次证明,基因编辑的动物心脏可以在人体内正常工作。不过,目前说手术成功还为时尚早。接下来的几天至几周将至关重要,医护团队将持续监测这颗心脏能否支持Bennett的生存。

  “这是一项突破性的手术,让我们距离解决器官短缺危机更近一步。人类心脏捐献者的数量无法满足排队等待接受移植的众多患者,”马里兰大学医学院的Bartley P。 Griffith教授评价道,“我们十分谨慎,但我们同样感到乐观的是,这场全球首次的手术可以为将来的患者提供新的选择。” Griffith教授与Muhammad M。 Mohiuddin教授共同领导了这场手术。

  灰色历史       

  器官移植挽救了无数人的生命,但还有更多人在苦苦等待接受移植的机会。由于供体器官数量的短缺,仅仅在美国,此刻就有超过10万人在等待器官移植的机会,每年有超过6000人还没有等来合适的器官就抱憾离世。这样的情况使得科学家考虑起另一种可能性:将动物器官移植给人体。

  动物心脏移植的想法与尝试由来已久,但人类的异种心脏移植史写满了失败。早在1964年,美国密西西比大学医院的James Hardy博士就将黑猩猩的心脏移植到人体,这也是人类历史的首次异种心脏移植尝试。但由于体型过小的心脏无法为循环系统提供足够的动力,术后仅仅两个小时,接受移植的人类患者就去世了。

  而在近20年后,另一台影响深远的异种心脏移植手术出现了。接受手术的是一位患有致命的先天性心脏病的病危婴儿“Baby Fae”。这位女婴在手术后存活了21天,但最终还是死于急性器官排斥。

  在Baby Fae的失败之后,异种心脏移植陷入了低谷。灵长类心脏供体的频频失败让科学家们转换目标,将异种心脏移植的希望寄托在猪身上。乍看起来,这个思路有点奇怪:与我们人类更接近的灵长类动物都不能胜任,亲缘关系要远得多的猪,真的可以吗?

  猪心脏移植       

  事实上,用猪来实现心脏移植,有着独特的优势。除了潜在供体数量之多,相比于体型太小的其他灵长类心脏,猪心脏与人类的大小、生理特征相似,因此它们能完美植入,并为人体提供足够血液。此外,正是由于关系较为疏远、人猪共患病较少,因此相比于移植灵长类心脏时可能传染的西尼罗病毒、狂犬病毒等,猪心脏移植引起疾病的概率更低。过去半个世纪,猪心脏瓣膜的移植就已经造福了无数人类患者。

  不过,这里也有无法回避的核心问题:免疫排斥。毕竟从演化的角度来说,猪与人类的祖先早在8000万年前就已经分道扬镳。因此,实现猪器官移植,某种意义上就是“战胜自然演化”。

  对于猪心脏移植,首要的障碍在于两者抗原表达的差异。人类血管表皮细胞表达的是ABH血型抗原,而猪血管表皮细胞表达的是一种低聚半乳糖抗原。因此,当猪器官被植入人体,人体免疫系统会针对这种陌生的α-半乳糖分子产生抗体,短短几分钟内就可能引起致命的免疫排斥。

  好在,进入21世纪后,基因编辑和克隆技术的发展成熟,使得研究人员可以为器官移植“定制”猪供体,从而减轻免疫排斥。科学家可以敲除编码上述半乳糖的基因,避免由此导致的免疫排斥。此外,他们还可以给供体猪添加编码人类CD46/CD55蛋白的基因——这两种补体调节蛋白可以抑制补体介导的免疫排斥反应。

  基于这些技术,最近几年,在灵长类动物身上开展的移植试验有了长足的进展。2016年,Mohiuddin教授领导的团队在一项发表于《自然·通讯》的研究中,对5只狒狒进行了猪心脏体外移植:他们将猪心脏与狒狒腹部的血管相连,在免疫抑制剂的帮助下,这5颗猪心脏平均在体外存活了近300天,其中最长的一颗更是持续跳动了945天。

  两年之后的《自然》杂志,慕尼黑大学的科学家更进一步,他们将经过基因编辑的猪心脏移植进狒狒体内。为了尽可能避免免疫排斥,研究人员除了敲除表达α-1,3-半乳糖苷转移酶的基因,还添加了编码人类CD46蛋白和血栓调节蛋白的基因——后者可以避免器官移植导致的血栓。

  由于猪心脏植入狒狒身体后会继续生长、挤压周围器官,因此研究团队还敲除了生长激素受体基因。结果,接受移植的狒狒在短期内均没有出现免疫排斥,其中一只更是存活了195天直至接受安乐死。而在此之前,接受心脏移植的狒狒的存活纪录只有57天。

  与此同时,CRISPR技术则为猪心脏移植扫除了另一个潜在障碍。猪携带的猪内源性逆转录病毒(PERV)一旦通过器官移植传染给人类,将可能带来严重的健康威胁。2017年,《科学》杂志的一篇封面文章解决了这一隐忧:eGenesis公司借助CRISPR技术,使得小猪的PERV序列失活,避免了潜在的病毒传播风险。

  新的起点       

  基于这些在灵长类身上取得的重要突破,我们有理由畅想,异种心脏移植的成功距离我们或许并不遥远。当然,出于安全性考虑,人体试验需要格外慎重。包括Revivicor在内,各大生物制药企业的产品都在临床前阶段。而此次在特殊情况下的紧急授权,成为检验这项技术发展情况的重要测试,也将为更多后续研究提供宝贵数据。

  黑斯廷斯中心的学者Karen Maschke认为,共享此次移植手术的数据至关重要,这也是此后为更多患者进行此类手术的前提:“没有这样的信息而直接匆忙开展动物到人体的器官移植,是不可取的。”

  目前,Bennett仍在巴尔的摩医院接受实时监护。Bennett的最终命运如何,也没有人能在此刻给出肯定的答案。这个历史性时刻将如何发展,牵动人心。我们期望这颗心脏能在他的体内继续跳动,让生命得以延续。我们同样期待,无论结果如何,这场手术将成为器官移植的全新起点;而那些苦苦等待供体的患者,终将等来光明的答案。

  参考资料:

  [1] University of Maryland School of Medicine Faculty Scientists and Clinicians Perform Historic First Successful Transplant of Porcine Heart into Adult Human with End-Stage Heart Disease。 Retrieved Jan 10, 2022, from https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/University-of-Maryland-School-of-Medicine-Faculty-Scientists-and-Clinicians-Perform-Historic-First-Successful-Transplant-of-Porcine-Heart-into-Adult-Human-with-End-Stage-Heart-Disease.html

  [2] In 1st, US surgeons transplant pig heart into human patient。 Retrieved Jan 10, 2022, from https://apnews.com/article/pig-heart-transplant-6651614cb9d73bada8eea2ecb6449aef

  [3] David K。 C。 Cooper。 A brief history of cross-species organ transplantation。 Clinical Xenotransplantation(2020) doi: 10.1080/08998280.2012.11928783

  [4] Mohiuddin, M。, Singh, A。, Corcoran, P。 et al。 Chimeric 2C10R4 anti-CD40 antibody therapy is critical for long-term survival of GTKO.hCD46.hTBM pig-to-primate cardiac xenograft。 Nat Commun (2016)。 https://doi.org/10.1038/ncomms11138

  [5] Längin, M。, Mayr, T。, Reichart, B。 et al。 Consistent success in life-supporting porcine cardiac xenotransplantation。 Nature (2018)。 https://doi.org/10.1038/s41586-018-0765-z

  [6] Dong Niu et al。, Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9。 Science(2017) DOI: 10.1126/science.aan4187

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