▎药明康德内容团队编辑

  就在此时此刻,我们的身体里有好几千个细胞正在发生突变。理论上说,这些DNA上的错误都可能导致癌症,但为什么我们很多人现在都活得好好的,身上一点癌症的迹象都没有?

  传统观点认为,这是因为突变积累的数量还不够多。一个突变可能不是问题,但一旦突变多了,量变引起质变,癌症就会接踵而来。这一观点虽然容易理解,却并不总是正确。比如科学家们就曾找到一些同样的突变,有时会导致癌症,有时并不会。

  今日,顶尖学术期刊《科学》发表的一篇论文,为我们提供了关于癌症的最新洞见!科学家们指出,一个细胞是否会癌变,不光要看它携带的基因突变,还需要这些细胞恰好处在某些特定的发育阶段,恰好启动了某些特殊的基因。所谓天时地利,缺一不可。

  这一研究起源于通讯作者Richard White教授在博后期间的科研经历。当时他正在研究斑马鱼中的黑色素瘤,发现其中有些细胞的基因表达情况更像是胚胎细胞,而另一些细胞则像是成熟的黑色素细胞。“为什么这些基因被开启了?它们对黑色素瘤的发育又有什么重要影响?” White教授问道。

  为了回答这个问题,研究人员们使用基因编辑技术,对斑马鱼的BRAF基因进行了突变——这正是黑色素瘤中最为常见的基因突变之一,约一半的黑色素瘤中能找到BRAF基因突变。

  但他们还做了一个精妙的设计:他们选择了黑色素细胞的三个发育阶段,可以近似理解为早期、中期和成熟期。几个月后,他们发现只有早期和中期黑色素细胞里的BRAF基因突变会导致黑色素瘤,而在成熟期的黑色素细胞里,BRAF突变只会产生痣。

  随后,研究人员们在人类细胞系以及小鼠中重复了这一实验,得到了同样的结论——只有在发育的早期和中期,BRAF基因才会引起黑色素细胞的癌变。

  这是为什么呢?研究人员们进一步分析了黑色素细胞的不同发育阶段中,有哪些基因得到了激活。通过比对斑马鱼与人类的黑色素瘤,研究人员找到了一个关键——ATAD2基因。它只在早期和中期的黑色素细胞中被激活。

  从功能上看,ATAD2蛋白是一个染色质修饰因子,它能结合在基因附近,促使这些基因表达。研究人员指出,ATAD2会在表观遗传学上“重启”一些只有在胚胎发育阶段才会表达的基因。换句话说,ATAD2是黑色素瘤展现出胚胎细胞特性的关键,而这些特性会被BRAF基因突变所利用,导致黑色素瘤。

  此后的研究证实了这一点。研究人员们发现如果ATAD2失去作用,那么黑色素细胞也不会发生癌变。相反,即便黑色素细胞已经发育成熟,此时引入ATAD2,也会引起癌变。这些结果清晰地表明ATAD2提供了癌变的环境。人类数据也表明,ATAD2水平较高的患者,他们的预后要更为糟糕。

  “几十年来的标准看法认为癌症发生需要两类DNA突变,一类是致癌基因的激活,一类是抑癌基因的失活,”White教授说道,“一旦出现这两大现象,就会出现癌症。现在我们给这一模型加入了新一层要素——致癌能力。

  打个比方,如果说DNA突变是火柴,癌症是大火,那么能否引发癌症,还要看所处的环境是干燥的柴火,还是潮湿的柴火。柴火的干燥程度,就是细胞的致癌能力。当干柴遇到烈火,就会一发不可收拾。

  参考资料:

  [1] Arianna Baggiolini et al。, (2021), Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma, Science, DOI: 10.1126/science.abc1048

  [2] Why are only some cells ‘competent’ to form cancer? MSK scientists say context is key, Retrieved September 2, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/926714


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