▎药明康德内容团队编辑

  顶尖学术期刊《自然》近日在线发表的一篇研究论文中,科学家们提供了一种新策略,来应对不断变异的新冠病毒。

  研究人员设计了两组“纳米抗体”(nanobodies),可以绕过突变,阻止新冠病毒与宿主细胞相结合。实验研究显示,它们能够高效中和目前出现的Alpha、Beta、Gamma三种变异毒株。

  有趣的是,这些纳米抗体的来源十分特别:一部分来自大羊驼,一部分则来自转入了羊驼、骆驼基因的小鼠——让小鼠体内也能生产出纳米抗体。

  大羊驼、小羊驼、骆驼等骆驼科动物,体内可以产生独特的纳米抗体。纳米抗体只有普通抗体的重链可变域(VHH)。简单来说,纳米抗体的结构要比普通抗体简略很多,但可以像普通抗体一样牢牢结合抗原

  由于比普通抗体小得多,纳米抗体在抗原结合界面上具有独特的灵活性,可以“钻”进大个头抗体难以接触的角落,与抗原表位相结合。利用这种优势,纳米抗体有助于解决病毒突变造成的免疫逃逸。此外,纳米抗体更小(约15kDa)、更稳定,可以更轻松地进行基因工程改造以增加功能。

  在这项研究中,为了产生对新冠病毒有中和能力的纳米抗体,研究人员对一头大羊驼进行了免疫接种。除此之外,由NIH高级研究员Jianliang Xu博士领衔的研究小组给小鼠转入了来自羊驼、骆驼的基因,构建了能够产生纳米抗体的小鼠,对3只“纳米鼠”(nanomice)进行了免疫接种。

  研究团队首先使用新冠病毒刺突蛋白的受体结合域(RBD)对动物进行免疫接种,然后用完整的刺突蛋白进行加强免疫。“采用这一前后顺序的免疫策略,我们得到的纳米抗体能以高亲和力识别RBD,从而捕获病毒粒子。”目前任职于俄亥俄州立大学、共同领衔这项研究的Kai Xu博士介绍。

  在这些动物体内产生的多达数万种纳米抗体中,研究团队通过功能和结构分析,最终筛选出了6种高亲和力的纳米抗体

  这几种纳米抗体按照不同的作用机制分为了2组。其中第一组识别冠状病毒中高度保守、但很少被人源抗体靶向的RBD区域。“这是一个很狭小的隐藏位置,是人类抗体无法触达的。”Kai Xu博士解释说。

  第二组纳米抗体几乎完全靶向RBD与宿主细胞受体ACE2的结合界面,这也是新冠病毒变异株经常发生突变的位置。研究人员对这组纳米抗体进行了设计,改造为同源三聚体,从而实现了对病毒的有效中和。第2组纳米抗体在表达为同源三聚体时,对变异体也有完全中和活性,可与迄今为止针对SARS-CoV-2 产生的最有效抗体相媲美”研究论文指出。

  综合起来,这两组多价纳米抗体通过两种不同的机制,即增强对ACE2结合域的亲和力,以及识别人类抗体在很大程度上无法进入并结合的保守表位,提供了应对SARS-CoV-2 突变的策略

  研究人员指出,后续还有很多工作需要做,但这项研究表明,当疫苗失效时,纳米抗体有望成为应对新冠的重要工具。“我们未来的计划是进一步分离出专门针对新兴变异病毒株的抗体,用于开发疗法,并从中找出更好的疫苗解决方案。”Kai Xu博士说。期待研究人员的新进展!

  参考资料:

  [1] Jianliang Xu et al。, (2021) Nanobodiesfrom camelid mice and llamas neutralize SARS-CoV-2 variants。 Nature Doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03676-z

  [2] Engineering nanobodies as lifesaverswhen SARS-CoV-2 variants attack。 Retrieved June 23, 2021 from https://news.osu.edu/engineering-nanobodies-as-lifesavers-when-sars-cov-2-variants-attack/

  [3] Nanobodies from nanomice and llamas showpotent neutralizing activity against SARS-CoV-2 variants。 Retrieved June 23,2021 from https://www.news-medical.net/news/20210611/Nanobodies-from-nanomice-and-llamas-show-potent-neutralizing-activity-against-SARS-CoV-2-variants.aspx

  [4] Nanobodies。 Retrieved June 23, 2021from https://www.ncdir.org/resources/nanobodies/


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