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  3月30日,中国-世界卫生组织(WHO)新冠病毒溯源研究联合专家组在日内瓦发布了调查报告。报告指出,病毒通过中间宿主传播给人类的可能性最大,而病毒来自实验室泄露是“极不可能”的。此外,华南海鲜市场并非疫情的最初来源,研究人员有必要调查疫情在其他国家早期传播的可能性。

  而在这些结论的背后,是120页的权威调查报告,以及联合团队在武汉长达1个月的实地调查研究。这篇报告包含了哪些全新的科学信息?它能为寻找病毒起源提供怎样的帮助?在这里,我们将带来调查报告的详细解读。

  报道 | 洪艺瑞 吴非

  从最初的华南海鲜市场,到在蝙蝠、穿山甲体内发现的近亲病毒,再到国外陆续出现的新冠病毒早期传播证据……在新冠疫情暴发之后,追溯病毒的源头成为一项备受关注,却也扑朔迷离的工作。事实上,病毒溯源的意义不仅在于找到此次全球大流行的起点,而且对于避免产生新的动物宿主、降低病毒在未来再次出现的可能性,都有着重要意义。

  去年5月,世界卫生大会(WHA)要求世界卫生组织(WHO)继续与世界动物卫生组织(OIE)、联合国粮食及农业组织(FAO)以及各国政府保持密切合作,寻找新冠病毒的天然动物宿主、传播至人类的途径以及中间宿主。7月,WHO与中国讨论后共同制定了阶段性研究计划,并决定对武汉进行初步的短期调查,从而更好地理解病毒如何传染至人类,以及早期如何在人群中传播。

  今年1月14日,在首例新冠确诊病例出现1年后,一支联合调查团队抵达武汉,开启为期28天的调查研究。此次调查团队共包含34人,其中17人为中国科学家,另外17人由国际专家组成,他们分别来自10个国家以及WHO和OIE组织。FAO则对本次研究进行全程监督。

  在近一个月的调查期间,团队分别从流行病学调查、动物和环境调查、分子流行病学和生物信息学调查的角度出发,从大量已发表及尚未公布的数据中,试图揭示新冠病毒起源的真相。

  华南海鲜市场:并非源头

  在新冠疫情初期,由于患者多与华南海鲜市场存在交集,因此这里一度被认定为疫情的发源地。但随着更多早期病例以及病毒序列研究的出现,人们发现部分早期新冠病例与华南海鲜市场无关,因此病毒在进入华南海鲜市场之前,可能已经在人群中传播。此次联合调查团队通过流行病学和病毒的基因组分析,进一步证实了这一观点。

  其中,流行病学团队汇总了国家法定传染病信息报告系统(NNDRS)中,2019年12月的所有174个新冠病例(包括了实验室确诊及临床诊断病例)。其中,有55.4%的人有前往市场的经历,但值得注意的是:22.6%的人曾前往其他市场,却从未与华南海鲜市场产生交集;而只去过华南海鲜市场这一座市场的,也仅占28.0%。

  这一组数据说明,虽然早期疫情中的很多患者接触过华南海鲜市场,但也有相当数目的病例与其他市场有关,而另一些则与市场毫无关联。

  与此同时,分子流行病学调查小组也得到了类似的结论。为了明确病毒在疫情早期的多样性,他们获取了中国国家生物信息中心数据库中,2019年12月的所有冠状病毒序列,并且将这些信息与武汉早期的流行病学数据整合,进行了深度分析。结果显示,尽管一些与华南市场有关的病例样本含有相同的病毒基因组,表明他们可能属于同一簇;但另一些病毒基因组则展现了疫情早期病毒的多样性,表明在华南市场感染簇外,还存在其他的未被检测到的传播链。

  结合流行病学及基因组研究的结果,WHO报告指出:华南海鲜市场不是本次疫情暴发的源头。不过,华南海鲜市场在疫情暴发中扮演了怎样的角色,以及新冠病毒如何进入该市场,仍尚无定论。

  起点:需关注更多地区

  在推翻病毒的华南市场起源论后,如何进一步追溯新冠病毒在人群中传播的源头,成为科学家面临的又一个难题。此前,已经有10余个团队采取不同研究手段,追溯了新冠病毒的最近共同祖先出现的时间。这些研究得出的时间点相近,多在2019年11月中旬至12月中旬之间。

  此次联合调查团队则是根据66个早期病例的基因组测序结果,推测出新冠病毒最近共同祖先的出现时间。他们的分析结果与之前的多项研究相符——病毒的最近共同祖先最有可能在11月中旬至12月初之间出现。不过调查报告也指出,这项分析只是基于分子序列数据的预测,尚不能为新冠病毒起源时间提供切实的证据。

  流行病学调查小组也为新冠病毒在武汉出现的时间提供了佐证。研究团队联合武汉市233家卫生机构,对2019年10月1日-12月10日之间,具有呼吸道症状的所有76 253个病例进行了回顾性分析。尽管其中92个病例在随后的疫情期间感染了新冠病毒,但是进一步的检测以及多学科临床检验都显示,在2019年就诊期间,这些患者无一感染新冠。因此调查报告提出,在2019年10月和11月,武汉存在大范围新冠传播的可能性极低。

  既然2019年新冠病毒直至年末才开始在武汉传播,这是否意味着病毒在进入武汉之前,已经在其他地区出现了?在今天的联合团队中方专家组发布会上,中方组长梁万年就表示:“新冠病毒从动物传染到人,直至华南海鲜市场疫情的暴发可能经历了很长的时间,也可能是长距离的移动,包括跨境的移动。”而武汉作为最早报告的地方,不一定就是病毒最早出现的地方,这个判断“在科学家中是有共识的”,因此病毒的溯源需要更广阔的视角。

  在此次调查报告中,研究团队也引用了此前其他国家的一系列研究,并提出早在武汉的第一例病例出现之前,其他国家也可能存在未被报道的新冠病毒传播情况:

  例如,意大利的首例确诊病例出现在去年2月21日,但在2019年12月中旬,意大利米兰的废水样本中检测出新冠病毒的RNA片段;而采集于12月上旬,当地一位疑似麻疹患儿的口咽拭子样本中,检测到的病毒序列也与武汉的新冠病毒序列一致。此外,在法国、巴西、美国的研究中,也报告了病毒可能在2019年末已经出现的间接证据。

  基于包括上述结果在内的一系列研究,新冠病毒的传播可能比最早检测到的病例早了数周。当然,报告也指出,这些研究的结论尚未得到确认,并且相关研究的质量也不够高。但这些初步的结果表明,我们有必要进一步调查这些可能存在的早期传播事件。

  潜在传播途径

  在新冠疫情暴发后不久,多项研究就从病毒的基因序列中,捕捉到新冠病毒天然宿主的线索。例如,中科院武汉病毒所石正丽团队发现,新冠病毒在全基因组水平上与菊头蝠中冠状病毒的同源性达到96%,因此蝙蝠可能是新冠病毒的天然动物宿主;而管轶团队的研究则从走私自东南亚的马来穿山甲中,检测到与新冠病毒具有较近亲缘关系的冠状病毒,因此穿山甲有可能成为新冠病毒的中间宿主。

  不过,包括这两项发表于《自然》的研究在内,现有的研究从蝙蝠、穿山甲体内检测到的只是与新冠相关的病毒,而不是新冠病毒本身,因此目前还无法真正明确新冠病毒的天然宿主,更不用说确定病毒传染至人类的路线图了。

  就在新冠病毒天然宿主的搜寻工作有所停滞之时,一些西方专家和媒体甚至提出疫情是由武汉的实验室泄露导致的——虽然没有任何依据,但这个荒谬的“假说”还是受到了一些西方媒体及民众的欢迎。

  对于新冠病毒进入人体的途径,WHO的联合调查团队是如何看待的?在最新报告中,根据现有的科学数据,他们详细评估了4条潜在传播途径(动物直接传播、中间宿主传播、通过冷链/食物传入、实验室泄漏)的可能性:

  • 通过中间宿主传播的可能性最大,为“很可能”到“非常可能”(likely to very likely);

  • 通过动物(蝙蝠)直接传播为“可能”到“很可能”(possible-to-likely);

  • 通过冷链/食物传入为“可能”(possible);

  • 通过实验室泄漏传染至人体为“非常不可能”(extremely unlikely)。

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  其中,从动物直接传播是指新冠病毒或其近亲从天然动物宿主直接传给人类,然后开始人传人。根据已有研究结果,最有可能的动物宿主是蝙蝠,特别是菊头蝠。此前在中国、日本、泰国等多国收集的菊头蝠样本中,都发现了与新冠病毒在遗传学上高度相似的病毒。此外,研究人员还指出,蝙蝠数目众多、群居等特点都有利于其进行病毒传播。事实上,在所有哺乳动物中,源自蝙蝠的人畜共患病毒占比最高。

  不过,蝙蝠直接传染人体的假说也存在一定的问题。尽管蝙蝠体内的冠状病毒与新冠病毒相似度较高,但两者仍存在数十年的演化差距。尤其是两者在关键的氨基酸位点上存在差异,因此蝙蝠体内的冠状病毒结合人体ACE2受体(新冠病毒受体)的能力较弱。此外,调查团队也没有从中国的蝙蝠或其他野生动物体内,发现新冠病毒的踪迹。

  相比之下,新冠病毒通过中间宿主传给人类的可能性更高。历史上,病毒通过中间宿主传给人类的案例屡见不鲜,尼帕病毒、SARS病毒以及MERS病毒等均是如此。而对于新冠病毒,除了前文提到的穿山甲,一些其他动物(例如牲畜)也可能成为新冠病毒传给人类的中间渠道。

  调查报告指出,人类与蝙蝠、穿山甲等野生动物的接触频率,远不及与牲畜及其他驯养的动物的频率高。而畜牧场之间密切的联络网也为病毒的大规模传播提供了便利。不过,目前针对家养动物的流行病学和遗传学研究都还没有找到物种内传播的证据。尤其值得注意的是,无论是疫情前后,在收集自中国31个省份,来自野生动物、牲畜以及家禽的超过8万份样本中,没有一个在核酸检测或抗体检测中呈阳性。因此报告也强调,应该扩大检测范围,在东南亚及其他国家,筛查野生动物以及家养动物中是否存在新冠病毒及其近亲,继续寻找可能的中间宿主。

  除了这些通过动物传播的假说,调查团队还考虑了另一类途径——通过食品或冷链传播——的可能性。在中国大陆的疫情趋缓之后,数次小规模的疫情复发可能与冷链食品有关。但在考虑病毒最初传给人体的途径时,报告指出:由于冷链上的病毒不仅浓度很低,而且无法进行复制,因此在病毒尚未广泛传播的2019年,由冷链致使人类感染,并引发大规模传播的可能性较低。

  至于实验室泄露,报告也给出了细致的回应。一些外媒提出这一设想的理由包括:武汉病毒所曾对冠状病毒RaTG13进行测序,而这种病毒能在蝙蝠的肛拭子中检测到,也是已知的与新冠病毒最相似的病毒株;2019年12月2日,武汉市疾病预防控制中心搬到了离华南市场较近的地方。

  对于这些不具说服力的“依据”,调查报告列举了一系列反驳的理由。首先正如上文所说,即便是RaTG13与新冠病毒也尚且存数十年的演化距离,因此从理论上也难以迅速演化成新冠病毒;流行病学调查表明,在疫情暴发前的数月,武汉开展冠状病毒研究工作的3个实验室都没有报道过与新冠相似的呼吸道症状,对工作人员进行的血清学检测也没有发现新冠病毒。此外,武汉市疾病预防控制中心也表示在疫情暴发前,没有存储任何冠状病毒和蝙蝠病毒的样本,也没有任何由搬迁引起的实验室事故。因此联合调查团队认为,实验室泄露引发新冠疫情是“极不可能”的。

  下一步计划

  作为目前最权威、全面的新冠病毒溯源报告,这项历经28天的研究虽然没有为新冠病毒的来源给出确切的答案,但它迈出了重要的第一步。

  乔治城大学的病毒学家Angela Rasmussen也是此次WHO联合国际团队中的一员。她表示:“我们仍然不清楚病毒来源,但是我们的工作明确了下一步的研究方向。”

  为了追踪新冠病毒的起源以及病毒的最近共同祖先,联合调查团队在报告中制定了下一阶段的计划。计划包括对其他市场的动物和产品交易记录进行分析,尤其是那些与早期病例存在流行病学关联的市场;对东南亚以及更远地方的农场中的可疑动物进行调查,搜寻与新冠病毒相关的病毒;对存在冠状病毒易感动物的畜牧场以及皮毛农场进行调查;对农民、供应商以及他们的接触者,以及冷链食品相关职业的工作者进行检测。

  而为了寻找病毒最初的天然宿主,下一阶段的计划还包括:检测野生动物样品,搜寻其中是否存在新冠病毒近亲的序列或特异性抗体;继续调查存在于中国南部省市、东亚其他国家、东南亚以及其他地区的菊头蝠;对2019年末之前出现新冠病毒阳性样本的国家,以及报道蝙蝠中存在其他冠状病毒的非亚洲国家,所供应的冷链产品进行追踪;对于在2019年末前有污水、血清、人或动物组织/拭子等新冠病毒检测结果阳性的国家进一步开展追踪研究……这些大规模的调查工作,需要全球专家团队的联合参与。

  在现阶段,我们难以判断,病毒的溯源需要多久——或许是几个月,或许是几年。但这项工作也令人感到振奋并充满希望。正如本次WHO团队的共同负责人Peter Ben Embarek所说:“这份报告是一个好的开始,我们希望其中的大多数信息都能被继续跟进。因为我们需要告诉全世界,病毒如何起源,如何才能防止它再次暴发。这是我们对这个世界的责任。”


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