来源:Nature自然科研

  2020年初,当科学家刚开始研发新冠病毒(SARS-CoV-2)疫苗时,他们并没有保证很快就能成功。此前,研发速度最快的疫苗是上世纪60年代的腮腺炎疫苗——从病毒采样到疫苗获批一共耗时四年。想要在2021年夏季前得到新冠疫苗似乎都有点过于乐观了。

  但是2020年12月初,多款疫苗的开发机构宣布,其大型试验取得了很好的结果,其他疫苗也显示出希望。12月2日,制药巨头辉瑞和德国生物技术公司BioNTech合作开发的疫苗成为了获批紧急使用的首支经过完全测试的疫苗。

辉瑞和BioNTech联合研发的美国首批新冠疫苗在12月中旬已就绪。| Michael Clevenger/Getty辉瑞和BioNTech联合研发的美国首批新冠疫苗在12月中旬已就绪。| Michael Clevenger/Getty

  这样的进展速度“挑战了疫苗研发的整个范式”,美国佛罗里达大学生物统计学家Natalie Dean说。人们现在会希望其他疫苗也能有这样的速度。这些疫苗也是亟需的:疟疾、肺结核、肺炎这三种疾病每年会夺去数百万人的生命;此外,研究人员预计未来还会出现致命的流行病。

  新冠肺炎几乎一定会改写疫苗科学的未来,哈佛医学院病毒与疫苗研究中心主任Dan Barouch说。“我们看到,当面对真正的全球性危机且拥有充足资源时,疫苗研发的速度可以有多快。”他说。制备疫苗的新方式,如使用信使RNA(mRNA),已经在疫情应对中得到了验证。“它让我们看到,研发过程可以在不牺牲安全性的情况下大幅提速。”

12月初,英国开始注射第一批经过完全测试的新冠疫苗。| Dan Charity/AFP/Getty12月初,英国开始注射第一批经过完全测试的新冠疫苗。| Dan Charity/AFP/Getty

  全球之所以能如此迅速地开发出新冠疫苗,离不开前几年对相关病毒研究的积累、疫苗生产流程的提速,大量资金让企业可以平行推进多项临床试验,而监管机构的动作也比往常更快。这其中的一些做法或许可以推动其他疫苗相关工作,尤其是提高疫苗制造平台的速度。

  但这都不是打包票的。想要重现如此快的成功,就要投入和这次一样多的研发资金,但这种情况可能只有在类似的社会和政治紧迫性下才能实现。此外还要看病原体的性质。就新冠病毒而言,它的变异速度相对较慢,正好来自一个研究充分的病毒家族,虽然听起来有点奇怪,但科学家这次可能是运气好。

  多年的前沿研究

  帮助开发新冠病毒疫苗的研究工作并非从2020年1月才开始。多年来,研究人员一直在关注其他近缘冠状病毒,比如导致SARS(严重急性呼吸系统综合征)和MERS(中东呼吸系统综合征)的病毒,有些研究人员早就开始研发新型疫苗了——这方面的努力也已得到了巨大回报。

北京科兴生物一条生产线上的新冠疫苗瓶。| Kevin Frayer/Getty北京科兴生物一条生产线上的新冠疫苗瓶。| Kevin Frayer/Getty

  传统疫苗含有病毒蛋白或是失效的病毒,它们会刺激机体的免疫防御,对抗活病毒感染。但最早在大规模(III期)临床试验中宣布效力的两种新冠疫苗只使用了脂质包膜内的一段mRNA。这段mRNA能编码新冠病毒的一种关键蛋白,mRNA一旦进入我们的细胞,我们的身体就会产生这种蛋白。这种蛋白能充当抗原,即触发免疫应答的外源分子。辉瑞和BioNTech的疫苗以及美国制药公司Moderna的疫苗都使用了能编码这种刺突蛋白的mRNA,刺突蛋白能对接在人体细胞膜上,让新冠病毒侵入细胞。 

  “我们今天使用的mRNA平台浓缩了很多前期投入。”耶鲁大学医学院的免疫学家Akiko Iwasaki说,她研究基于DNA或RNA片段的核酸疫苗已经有20多年了。关于DNA疫苗的基础研究至少从25年前就开始了,而RNA疫苗也受益于10到15年的强大研究,她说,一些研究的目标是开发出癌症疫苗。这种技术的成熟时机不早不晚;如果是五年前,这种RNA技术恐怕还未成型。

  比如,通过对MERS和SARS的研究,美国国家过敏与传染病研究所(NIAID)的研究人员发现,最好能调整RNA序列,让其编码的刺突蛋白稳定在其与宿主细胞对接前的形式。“如果你能让它保持在融合前的状态,它就能成为更好的疫苗抗原。”NIAID疫苗研发中心副主任Barney Graham说。正是因为这方面的工作,当新冠病毒序列在2020年1月公布后,与Moderna合作的NIAID团队才能先行一步。“长久以来,人们对冠状病毒的密切关注确实加快了整个进度。”Dean说。

2020年3月,NIAID疫苗研发中心(VRC)副主任Barney Graham(左)与美国总统特朗普(右二)交谈。VRC的科学家在研究员Kizzmekia Corbett(右一)的联合带领下,在2020年1月初得到了新冠疫苗的RNA序列。图中还有美国国立卫生研究院(NIH)院长Francis Collins(左二)和VRC主任John Mascola(左三)。| Evan Vucci/AP/Shutterstock2020年3月,NIAID疫苗研发中心(VRC)副主任Barney Graham(左)与美国总统特朗普(右二)交谈。VRC的科学家在研究员Kizzmekia Corbett(右一)的联合带领下,在2020年1月初得到了新冠疫苗的RNA序列。图中还有美国国立卫生研究院(NIH)院长Francis Collins(左二)和VRC主任John Mascola(左三)。| Evan Vucci/AP/Shutterstock

  11月,在III期临床试验中显示出效力的第三种疫苗来自制药公司阿斯利康和英国牛津大学,这款疫苗没有使用mRNA,而是用了一种病毒载体,这个载体携带了编码新冠病毒刺突蛋白的遗传材料。这项技术同样得益于多年来对载体的筛选;这里,制药公司选择了一种分离自黑猩猩粪便、经过修饰的腺病毒。像是这样的传统疫苗工艺改进也离不开对SARS、MERS、埃博拉和疟疾的研究,而且这类技术一直比mRNA技术便宜,伦敦卫生与热带医学院主任Beate Kampmann说。

  在许多方面,新冠疫苗的研究人员都挺走运的,Iwasaki说。新冠病毒变异不多,也没有破坏人类免疫系统的有效策略,她说,这不同于HIV、疱疹病毒,甚至是流感病毒。相比之下,疱疹病毒的入侵能力更强,它能主动阻断抗体的结合,因此更难找到有效的对策。而流感病毒的快速变异使得每个流感季都要设计一种新的疫苗。

  经费大爆发

  疫苗研发最慢的部分不是开发候选疫苗,而是测试这些疫苗。这通常需要很多年(见“疫苗创新”),需要疫苗企业在动物和人身上先后进行有效性和安全性测试。人类测试分为三个阶段,人数和费用都会成比例地增加。新冠疫苗也进行了同样的试验,但几十亿美元的投入让企业可以承受多个试验同时推进的财务风险(见“只用一年就问世的疫苗”)。

图片 | Our World in Data;《自然》分析图片 | Our World in Data;《自然》分析

  公共资助机构和个人慈善家向疫苗企业注入了大量资金,“它们可以同时进行临床前和临床I、II、III期试验,以及疫苗生产,而不是一个一个来。”葛兰素史克的意大利疫苗部门首席科学家Rino Rappuoli说。这意味着这些企业可以赌一把,立即开始大规模试验和候选疫苗的生产,即使疫苗最终被证明无效。“这完全是为整个研发过程去风险。”Kampmann说。

  她说,如果疫苗科学没有这样的经费是不可能这么快出成果的。“埃博拉不是这个情况,埃博拉在(2014年到2016年的)非洲社区也是摧毁性的,”而且埃博拉疫苗的研发周期更长。这次的经费之所以能开花结果,是因为所有国家,包括富裕国家在内,都经历了经济重创:这也意味着未来疫苗的研发,包括对抗疟疾等现有疾病的疫苗,将难以重现这个速度。“除非你投钱,否则速度快不起来。”Rappuoli说。 

  美国贝勒医学院的病毒学家Peter Hotez认为,大型药企可能不仅想要遏制这场疫情,它们还希望获得政府资助它们研发的机会。美国的“曲速行动”(Operation Warp Speed)疫苗研发计划进行了约100亿美元的公共投资,“是药企见过的数目最大的政府刺激计划。”Hotez说。

  这种动力并不全部来自新冠肺炎大流行的紧迫性,过去的传染性病毒和致命病毒让许多国家建设了基础设施,用来推动更快的疫苗研发。我们从埃博拉和寨卡病毒的暴发中,看到了全球开始协力对抗传染病危机,Graham说。“如果2002年的SARS也有这样的传播规模,我们的处境可能会更艰难,因为我们当时并不具备这些疫苗技术和协作的体制。”他说。

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  2017年成立的流行病防范创新联盟(CEPI)尤其值得一提,它的目标是针对多种已知具有大流行潜力的病毒开发疫苗,包括MERS、埃博拉和寨卡。CEPI也部分资助了新冠疫苗的研发工作,包括Moderna和牛津大学的疫苗。

  在临床试验的最后阶段,新冠肺炎已经无处不在,这一点也有帮助,因为企业需要感染来证实疫苗的有效性。如果疾病本身流行度不广,那么效力试验就很难进行,Dean说,尤其是MERS,它是散发的,有些地区感染率高,有些地区感染率低。

  新冠疫情或将促使监管机构重新思考。虽然对疫苗审批的严格标准未有放松,但最早一批候选疫苗基本上拿的是紧急使用授权。这么做速度更快,但也要求企业后续跟进,继续监测不良反应和疫苗的持续效力。各国监管机构还在2012年成立的国际药品监管机构联盟(International Coalition of Medicines Regulatory Authorities)的主持下,互换新冠疫苗试验信息。联盟试图就疫苗临床试验的最佳终点以及如何协调疫苗接种后对不良反应的监测等问题达成共识(见Nature 588, 195; 2020)。

  对其他疫苗的意义

  新冠肺炎大流行给疫苗研发带来的一些改变可能是永久的。首先,它可能证明了mRNA疫苗可以作为对抗其他疾病的应急之策——之前从未有mRNA疫苗获批在人群中广泛使用。“这项技术颠覆了疫苗学。”Kampmann说。mRNA候选疫苗只要几天就能用化学方法合成,而生产出细胞内的蛋白需要更复杂的生物技术。“该技术使用的是灵巧的即插即用的方法,(将来的)大流行也需要这种方法。” Kampmann说。

  不仅如此,“RNA还大大简化了生产,”Rappuoli说,“对于不同的疾病,你可以用同样的设备来生产RNA,降低了投入成本。”企业还需要扩大产能,因为它们要在生产新冠疫苗的同时生产麻疹、脊髓灰质炎等疾病的疫苗。这或许也能帮助应对未来的需求。

Moderna的mRNA新冠疫苗将由生物技术公司Lonza在瑞士菲斯普的这些设备上生产。| Denis Balibouse/ReutersModerna的mRNA新冠疫苗将由生物技术公司Lonza在瑞士菲斯普的这些设备上生产。| Denis Balibouse/Reuters

  新冠疫苗和其他正在研发中的疫苗的大规模临床试验应该会提供用途更广泛的数据,帮助我们理解免疫应答,Hotez说。“有了这些不同的技术,加上收集的临床试验志愿者的人口特征、抗体、细胞反应的详细信息,我们今年对疫苗反应的理解可能是前几十年之和,甚至超过之前。人类疫苗学或迎来巨大突破。”

  不过,传染水平较高时才有可能相对快速地完成大规模临床试验,也只有在传染水平较高时,其他疫苗才有望看到这样的研发速度和资金投入。而且其他病毒可能比新冠病毒更难对付。

  因此,研究人员认为需要更透彻地理解所有病毒家族。至少还有24种其他病毒家族能感染人类,Graham说。与其等到下一个病毒出现时再投入资源,还不如现在就用资金建立制度来监测所有这些病毒,并获得每个病毒家族的原型感染数据,他说。

  换言之,如果没有牢固的基础科学平台可以依托,多少钱都是不够的。新冠疫苗取得的巨大胜利“很好地体现了科学界在短时间内能取得多大的成就”,Iwasaki说,“但它不是一蹴而就的。”


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